一覧へ戻る 平成10年06月23日 食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - テフルベンズロン テフルベンズロン 1.品目名：テフルベンズロン（teflubenzuron）2.用途：殺虫剤（ベンゾイルフェニルウレア系）3.構造式 4.吸収・分布・代謝・排泄（1）動物体内における代謝 アルビノラットを用いた経口（25mg/kg）投与による試験において、血漿中濃度のTmaxは 1～8時間、Cmaxは 0.3～0.5μg eq./ml、T1/2βは 21～36時間と考えられる。投与量から胆汁排泄試験における糞中排泄率及び投与24時間後の消化管内残留率を引いて求めた吸収率は投与量の39%と推定される。Wistarラットを用いた経口（25mg/kg）投与6時間後における組織内濃度は脂肪（4.2～5.8μg eq./g）、副腎（2.5～3.2μg eq./g）等で血液（0.3～0.4μg eq./g）中に比べ高濃度である。また、肝への分布は、投与6時間後に 1.5～1.7μg eq./g、48時間後に0.5μg eq./gである。糞中の主要排泄物は未変化体（投与量の82～84%）である。主要な代謝反応は尿素結合の開裂、芳香環の水酸化及びその後のグルクロン酸包合体化である。投与後8日間までに投与量の１%が尿中に、91～93 %が糞中に排泄される。なお、SDラットを用いた経口（2.5mg/kg）投与による試験において、投与後24時間までに19%が胆汁中に排泄される。（2）植物代謝における代謝 大豆を用いた実験において、葉面に塗布処理4週間後の残留放射能は、さやに処理量の0.2%である。さやにおける主要残留物は、未変化体である。主要な代謝反応は尿素の開裂である。 リンゴを用いた試験において、果皮に塗布処理30日後の残留放射能は、果肉に処理量の1.4%である。また、葉面に塗布処理30日後の残留放射能は、果実に処理量の0.2%である。主要残留物は、未変化体である。（3）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。5.安全性（1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス、ラットともに5,000mg/kg超と考えられる。（2）反復投与／発がん性試験 NMRTマウスを用いた混餌（15､75､375ppm）投与による78週間の発がん性試練において、375ppm投与郡で体重増加抑制、AST及びALT活性の増加、オルニチンカルバミントランスフェラーゼ活性の増加、肝の斑状脂肪変成等が、75ppm以上の投与群で肝比重量の増加、肝細胞肥大、肝の単細胞壊死、食細胞巣の増加等が認められる。375ppm投与群の雄で肝細胞腺腫の増加が認められるが、雌では本腫瘍は認められず、また、雌雄とも肝細胞がんの発生率には対照群との間に有意差はない。15ppm投与郡の雄で肝細胞肥大、雌で肝の単細胞壊死の軽度増加が見られるが、それらの程度、背景データとの関係等から、本試験における無毒性量は15ppm（2.1mg/kg）に極めて近いものと考えられる。 Wistarラットを用いた混餌（20､100､500ppm）投与による120週間の反復投与／発がん性併合試験において、500ppm投与群でAST及びALT活性の増加、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ活性の増加、肝比重の増加が認められる。500ppm投与群で腸管膜リンパ節の血管腫の増加が認められるが、本腫瘍は本系ラットに自然発生的に発生することが知られており、、背景データとの関係等を検討した結果、発がん性を示唆するものではないと考えられる。本試験における無毒性量は100ppm（4.8mg/kg）と考えられる。 ビークル犬を用いた混餌（30､100､500ppm）投与による12カ月間の反復投与試験において、500ppm投与郡で肝重量の増加が認められる。本試験における無毒性量は100ppm（3.15mg/kg）と考えられる。（3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌（20､100､500ppm）投与による2世代繁殖試験において、検体投与に起因した影響は認められない。より高用量投与を行うため、SDラットを用いた混餌（100､10,000､50,000ppm）投与による2世代繁殖試験が実施されている。この試験において、50,000ppm投与郡のF1親動物及びF2子動物で体重増加が、10,000ppm以上の投与郡のF1子動物で体重増加抑制が認められる。上記試験とあわせ、ラットの繁殖試験における無毒性量は500ppm（36.9mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 Wistarラットを用いた強制経口（100､300､1,000mg/kg）投与によ催奇形性試験において、母動物、胎児動物ともに、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物ともに1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ヒマラヤウサギを用いた強制経口（250､500mg/kg）投与による催奇形性試験において、母動物、胎児動物ともに、検体投与に起因した影響は認められない。より高用量投与の試験を行うため、ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（1,000mg/kg）投与による催奇形性試験が実施されている。この試験において、1,000mg/kg投与群で母動物の肝臓断面の粗造化が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。上記試験とあわせ、ウサギの催奇形性試験における無毒性量は、母動物500mg/kg、胎児動物1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原生試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、V79培養細胞を用いた前進突然変異試験、ラット肝初代培養細胞を用いた不定期DNA合成試験、CHL培養細胞を用いた染色体異常試験、マウスを用いた小核試験の結果は、いずれも陰性と認められる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。6.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 ほぼ2.1mg/kg/日 動物種 マウス 投与量／投与経路 15ppm／混餌 試験期間 78週間 試験の種類 発がん性試験 安全係数 200 （2.1mg/kg/日における肝臓に対する影響に鑑み、安全係数を200とした。） ADI 0.01mg/kg/日 7.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、46.2%である。（別添1）＜毒性試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 試験期間 T-1 急性毒性14日間観察 ラット 残留農薬研究所 T-2 急性毒性14日間観察 マウス 残留農薬研究所 T-3 急性毒性14日間観察 ラット RCC T-4 急性毒性14日間観察 ウサギ 残留農薬研究所 T-5 亜急性毒性13週間 ラット RCC T-6 亜急性毒性13週間 マウス 残留農薬研究所 T-7 亜急性毒性28日間 マウス 三菱化成 T-8 亜急性毒性13週間 イヌ RCC T-9 亜急性毒性13週間（追加試験） イヌ RCC T-10 慢性毒性12カ月間 イヌ RCC T-11 慢性・発癌性併合24カ月間 ラット RCC T-12 発癌性18カ月間 マウス RCC T-13 繁殖性33週間 ラット Hazleton Laboratories T-14 繁殖性33週 ラット IRDC T-15 催奇形性10日間 ラット E.Merck T-16 催奇形性11日間 ラット ポゾリサーチセンター T-17 催奇形性13日間 ウサギ E.Merck T-18 催奇形性13日間 ウサギ E.Merck T-19 催奇形性13日間 ウサギ Hazleton Laboratories RCC:Reserch & Consulting Company AG（スイス国）IRDC:International Research and Develoment Corporation（米国）LMP:Laboratory for mutagenicity testing（ドイツ国）IRDC:International Research and Develoment Corporation（米国） 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 1郡当り供試数 投与方法 試験期間 T-20 変異原性 復帰変異（Ames test） 残留農薬研究所 T-21 変異原性 哺乳動物培養細胞（V79細胞）突然変異試験 LMP T-22 変異原性 チャイニーズハムスターのCHL,細胞を用いたin vitro細胞遺伝学的試験 残留農薬研究所 T-23 変異原性 小核試験（染色体異常誘発性） RCC マウス ♂♀18匹 経口投与 T-20 変異原性 DNA 修復試験（Rec-Assay） 残留農薬研究所 T-24 変異原生性 哺乳動物細胞（雄ラット肝細胞）を用いた不定期DNA 合成試験 LMP T-25 生体の機能に及ぼす影響（薬理試験） 1）マウスの行動に対する影響2）雄ウサギの全身症状に対する影響3）雄ウサギの呼吸、血圧、心電図に対する影響 残留農薬研究所 ＜混在物・代謝物の毒性試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 試験期間 I-1 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-2 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-3 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-4 急性毒性14日間観察 ラット E.Merck I-5 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-6 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-7 急性毒性14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター I-8 急性毒性14日間観察 ラット 三菱化成総合研究所 I-9 急性毒性14日間観察 ラット 三菱化成総合研究所 I-10 急性毒性14日間観察 ラット E.Merck I-11 急性毒性14日間観察 ラット E.Merck I-12 急性毒性14日間観察 ラット E.Merck 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 1郡当り供試数 投与方法 試験期間 I-13 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-14 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-15 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-16 変異原性 復帰変異（Ames test） E.Merck I-17 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-18 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-19 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-20 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-21 変異原性 復帰変異（Ames test） 三菱化成安全科学研究所 I-22 変異原生性 復帰変異（Ames test）大腸菌 BI I-23 変異原生性 復帰変異（Ames test）サルモネラ菌 BI I-24 変異原生性 復帰変異（Ames test） BI I-25 変異原性 復帰変異（Ames test） BI BI:Boehringer Ingelheim（ドイツ国）＜代謝分解試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類 供試動植物等 標識位置投与方法処理量 試験機関 M-1 動 物 代 謝 ラット 14C 標識強制経口25mg/kg/日 7日間 Cela merck M-2 ラット 14C 標識強制経口25mg/kg/日 7日間 Cela merck M-3 ラット 14C 標識強制経口①25mg/kg 1回②750mg/kg 1回③非標識体25mg/kg 14日＋標識体 Cela merck M-4 ラット 14C 標識強制経口胆管カニューレ①2.5mg/kg 1回②25mg/kg 1回 三菱化成工業 M-5 植 物 代 謝 大豆 14C 標識①水耕 10.7μg/水300ml②葉面塗布 7.1μg/本③茎注入 3.6μg/本 三菱化成工業 M-6 りんご 14C 標識①果実使用 25.5､ 92.7､ 178.9μg/個 ②葉施用 1000,2647μg/枝 Cela merck M-7 土 壌 分 解 土壌 非標識腐埴質砂土，砂壌土好気的条件1mg/kg 乾土 Cela merck M-8 土壌 14C 標識砂壌土①好気的条件 5mg/kg 乾土②嫌気的条件 5mg/kg 乾土 Cela merck M-9 動 物 代 謝 ラット 14C 標識強制経口①25mg/kg 1回②750mg/kg 1回 根本特殊化学三菱化成 （別添2） 食品規格（案） テフルベンズロン 食品規格案基準値案 ppm 参考基準値 登録保留基準値 ppm 外国基準値 ppm 米 0.05 0.05（スイ） 小麦 0.05 0.05（スイ） 大麦 0.05 0.05（スイ） ライ麦 0.05 0.05（スイ） とうもろこし 0.1 0.1（イ） そば 0.05 0.05（スイ） 上記以外の穀類 0.05 0.05（スイ） 大豆 0.1 0.1 ばれいしょ 0.1 0.1（イ） かんしょ 0.1 0.1 てんさい 0.5 0.5 だいこん類（含ラディッシュ）（根） 0.1 0.1 だいこん類（含ラディッシュ）（葉） 1 1 はくさい 0.5 0.5 キャベツ（含芽キャベツ） 0.5 0.5 はなやさい（カリフラワー） 0.05 0.05（オラ） はなやさい（ブロッコリー） 1 1 上記以外のアブラナ科野菜 1 1 ごぼう 0.1 0.1 レタス（含チシャ、サラダナ） 1 1 ねぎ（含リーキ） 1 1 アスパラガス 1 1 トマト 0.5 0.5 ピーマン 0.5 0.5（イ、オラ） なす 0.5 0.5 きゅうり（含ガーキン） 0.2 0.2（オラ、ス） かぼちゃ（含スカッシュ） 0.2 0.2（オラ） メロン類（果実） 0.2 0.2（オラ） 上記以外のうり科野菜 0.2 0.2（オラ、ス） えだまめ 1 1 マッシュルーム 0.2 0.2（イ） みかん 0.1 0.1 なつみかんの果実全体 1 1 レモン 1 1 オレンジ（含ネーブルオレンジ） 1 1 クレープフルーツ 1 1 ライム 1 1 上記以外のかんきつ類果実 1 1 りんご 0.5 0.5 日本なし 0.5 0.5 西洋なし 1 0.5 1（イ、ド） マルメロ 0.5 0.5（フ） もも 0.3 0.1 0.3（スイ） ネクタリン 1 1（イ） あんず（含アプリコット） 0.3 0.3（スイ） すもも（含プルーン） 0.3 0.3（スイ） うめ 0.3 0.3（スイ） おうとう（含チェリー） 0.3 0.3（スイ） いちご 1 1 ぶどう 1 1（イ） かき 0.5 0.5 茶 20 20 注）イ：イタリア、オラ：オランダ、ス：スペイン、スイ：スイス、ド：ドイツ、フ：フランス 一覧へ戻る