一覧へ戻る 平成10年06月23日 食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - フラメトピル フラメトピル 1.品目名：フラメトピル（furametpyr）2.用途：殺菌剤 （アニリド系）3.構造式 4.吸収・分布・代謝・排泄（1）動物体内における代謝 SDラットを用いた経口（1mg/kg）投与による試験において、血液中濃度のTmaxは0.5時間、Cmaxは0.4～0.5μg eq./g、T1/2βは5時間と考えられる。胆汁排泄試験において投与量から糞中排泄率及び投与2日後の消化管内残留率を引いて求めた吸収率は投与量の98%以上と推定される。投与0.5時間後における組織内濃度は肝（3.8～4.2μg eq./g）、腎（1.2μg eq./g）等で血液（0.4～0.5μg eq./g）中に比べ高濃度である。また、肝への分布は、投与24時間後に0.1～0.2μg eq./gである。主要な代謝反応はN-脱メチル化、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン環の1位メチル基の酸化である。投与後2日間までに投与量の52～53%が尿中に、44～47%が糞中に排泄される。なお、投与後2日間までに53～54%が胆汁中に排泄される。 ICRマウスを用いた経口（1mg/kg）投与による試験において、主要な代謝反応はラットにおける代謝反応と同様と考えられる。投与後2日間までに投与量の19～35%が尿中に、61～78%が糞中に排泄される。（2）動物体内における代謝 水稲を用いた試験において、田面水処理38日後の残留放射能は玄米に処理量の0.1%未満である。葉面に塗布処理31日後の残留放射能は玄米に処理量の0.1%未満である。穂に塗布処理31日後の残留放射能は玄米に処理量の7%である。いずれも、玄米における主要残留物は未変化体及びフラメトピルの3位水酸化体である。主要な代謝反応は1,3-ジヒドロイソベンゾフラン環の3位の水酸化とその後の酸化的脱メチル化である。（3）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。5.安全性（1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウスで660～730mg/kg、ラットで590～640mg/kgと考えられる。（2）反復投与／発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（100、1,500、3,000ppm）投与による78週間の発がん性試験において、3,000ppm投与群で肝の暗調化、肝細胞小増殖巣の増加が、1,500 ppm以上の投与群で肝比重量の増加、 小葉中心性肝細胞肥大が認められる。本試験における無毒性量は100ppm（10.6 mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 SDラットを用いた混餌（20、2,000、4,000ppm[雄]、20、1,000、2,000ppm[雌]）投与による104週間の反復投与／発がん性併合試験において、4,000ppm投与群でアルブミンの増加、リン脂質の増加等が、2,000ppm投与群で尿量の低下、γ－グルタミルトランスフェラーゼ活性の増加、肝細胞の壊死性変化等が、2,000ppm以上の投与群で体重増加抑制、総コレステロールの増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ活性の増加、肝比重量の増加、小葉中心性肝細胞肥大等が、1,000ppm以上の投与群で体重増加抑制、アルブミンの増加、総コレステロールの増加、肝比重量の増加、小葉中心性肝細胞肥大等が認められる。本試験における無毒性量は20ppm（0.7mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた強制経口（0.5、1.5、5、50 mg/kg）投与による1年間の反復投与試験において、50 mg/kg投与群て血小板数の増加、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長、γ－グルタミルトランスフェラーゼ活性の増加、肝比重量増加等が、5 mg/kg以上の投与群でアルカリホスファターゼ活性の増加、肝細胞肥大、肝の線維化等が認められる。本試験における無毒性量は1.5 mg/kgと考えられる。（3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌（100、1,000、3,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、3,000ppm投与群のF0及びF1親動物で小葉中心性肝細胞肥大、胆管増生、F1親動物で着床数の低下、F2子動物で出生児数の低下が、1,000ppm以上の投与群のF0及びF1親動物で肝比重量の増加、F0親動物で体重増加抑制、摂餌量低下、着床数の低下、F1及びF2子動物で低体重等が、100ppm以上の投与群のF1親動物で体重増加抑制、摂餌量低下等が認められる。また、本試験の追加試験として、SDラットを用いた混餌（10、30、100ppm）投与による2世代繁殖試験が実施されている。この試験において、100ppm投与群のF0及びF1親動物で摂餌量低下、F0親動物で体重増加抑制が認められる。上記試験とあわせ、SDラットの繁殖試験における無毒性量は30 ppm（2.05mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（20、60、200mg/kg）投与による催奇形性試験において200mg/kg投与群で母動物の自発動物低下、胎児動物の低体重、骨化遅延、過剰冠状動脈口が、60mg/kg以上の投与群で母動物の体重増加抑制、摂餌量低下、胎児動物の胸腺頸部遺残が認められる。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物ともに20 mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 日本白色種ウサギを用いた強制経口（10、30、100mg/kg）投与による催奇形性試験において、100mg/kg投与群で母動物の体重増加抑制、摂餌量低下が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物30mg/kg、胎児動物100mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、ラット肝初代培養細胞を用いた不定期DNA合成試験、マウスを用いた骨髄細胞での染色体異常試験の結果は、いずれも陰性と認められる。CHL培養細胞を用いた染色体異常試験において、S9mixの存在にかかわらず陽性と認められる。ICRマウスを用いた単回経口（150、300、600mg/kg）投与による小核試験において、最大耐量の600mg/kg投与群の雄でのみ弱い陽性結果が認められる。しかし、ICRマウスを用いた混餌（100、1,500、3,000ppm）投与による13週間の小核試験の結果は、陰性と認められる。上記の試験成績及び小核誘発機序に関する追加試験成績等から、総体的にみて生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段問題とする程のものではないと考えられる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。6.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 0.7mg/kg/日 動物種 ラット 投与量／投与経路 20ppm／混餌 試験期間 104週間 試験の種類 反復投与／発がん性併合試験 安全計数 100 ADI 0.007 mg/kg／日 7.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、55.1%である。（別添1）＜毒性試験成績一覧表＞ 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関（報告年） 1-1 急性毒性14日間観察 ラット 住友化学 1-2 急性毒性14日間観察 マウス 住友化学 1-3 急性毒性14日間観察 ラット 住友化学 2-1 亜急性毒性（13週間） ラット 住友化学 2-2 亜急性毒性（13週間） マウス 住友化学 2-3 亜急性毒性（3ケ月） イヌ 住友化学 3-1 慢性毒性（1年） イヌ 住友化学 3-2 慢性毒性・発癌性（2年） ラット 住友化学 3-3 発癌性（1・5年） マウス 住友化学 3-4 毒性発現機構検討試験 マウス 住友化学 4-1 繁殖性 ラット 残留研 4-2 繁殖性NOEL用追加試験 ラット 残留研 4-3 催奇形性 ラット 住友化学 4-4 催奇形性 ウサギ 住友化学 5-1 変異原性（復帰変異） 殺菌[サルモネラ菌 大腸菌] 住友化学 5-2 変異原性（染色体異常：in vitro） チャイニーズハムスター肺由来 培養細胞 住友化学 5-3 変異原性（小核） マウス 住友化学 5-4 変異原性（小核；13週間投与） マウス 住友化学 5-5 小核誘発機構検討試験（小核，in vivo染色体異常の比較） マウス 住友化学 5-6 小核誘発機構検討試験（抗セントロメア抗体染色） マウス 住友化学 5-7 変異原性（DNA修復） 殺菌[枯草菌] 住友化学 5-8 変異原性（不定期DNA合成） ラット肝細胞 住友化学 6 一般薬理 マウスウサギ 住友化学 ウサギモルモット イヌモルモット マウス ラットウサギ ラット ラット 残留研：残留農薬研究所 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 7-1 急性毒性（代謝物）7日間観察 マウス 住友化学 7-2 急性毒性（代謝物）7日間観察 マウス 住友化学 7-3 変異原性（復帰変異）（代謝物） 殺菌 住友化学 7-4 変異原性（復帰変異）（代謝物） 殺菌 住友化学 ＜代謝・分解試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類 供試動植物等 投与方法 投与量 試験機関 Ⅰ-1 代謝・分解（動物）[吸収・排泄] ラット 経口投与 フェニル標識体：1回投与：低用量 1mg/kg 高用量 300mg/kg(雄) 200mg/kg(雌)ピラゾリル標識体1回投与：1mg/kg 住友化学 Ⅰ-2 代謝・分解（動物）[胆汁・排泄] ラット 経口投与 フェニル標識体：1回投与：1mg/kg 住友化学 Ⅰ-3 代謝・分解（動物）[分布] ラット 経口投与 フェニル標識体：1回投与：低用量 1mg/kg 高用量 300mg/kg(雄) 200mg/kg(雌) 住友化学 Ⅰ-4 代謝・分解（動物）[吸収・排泄] マウス 経口投与 フェニル標識体：1回投与：低用量 1mg/kg 高用量 450mg/kg 住友化学 資料No. 試験の種類 供試動植物等 投与方法 処理量 試験機関 Ⅱ-1 代謝・分解（植物） 水稲 葉面処理 フェニル標識体：20μg/葉ピラゾリル標識体：20μg/葉 住友化学 Ⅱ-2 代謝・分解（植物） 水稲 田面処理葉面処理穂処理 フェニル標識体：田面水処理：1.2mg/ポット葉表面処理：25μg/葉穂処理：25μg/穂 第一化学住友化学 Ⅲ-1 代謝・分解（土壌） 水田土壌（熊本／徳島） 土壌混和 フェニル標識体：0.583ppmピラゾリル標識体：0.582ppm （各々乾土重量当り） 住友化学 Ⅲ-2 代謝・分解（土壌） 畑地土壌（牛久） 土壌混和 フェニル標識体：1,684～1,698 ppm ピラゾリル標識体：1,635～1,688 ppm （各々乾土重量当り） 住友化学 （別添2）食品規格（案） フラメトピル 食品企画案基準値案 ppm 参考基準値 登録保留基準値 ppm 米 1 1 一覧へ戻る