一覧へ戻る 平成10年06月23日 食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - フルジオキソニル フルジオキソニル 1.品目名：フルジオキソニル（fludioxonil）2.用途：殺菌剤（フェニルピロール系）3.構造式 4.吸収・分布・代謝・排泄 （1）動物体内における代謝 SDラットを用いた経口（0.5mg/kg）投与による試験において、Tmaxは15分、Cmaxは0.03～0.07μg eq./g、T1/2βは20～32時間と考えられる。高用量（100mg/kg）投与において尿中排泄率及び胆汁中排泄率の和から求めた吸収率は投与量の77%と推定される。低用量（0.5mg/kg）投与において投与15分後における組織内濃度は肝（1.0～1.1μg eq./g）、腎（0.6～0.9μg eq./g）等で血漿（0.2μg eq./g）中に比べ高濃度である。また、肝における分布は、投与24～25時間後に0.01μg eq./g）、腎における分布は、投与24～25時間後に0.01～0.02μg eq./g）である。主要な代謝反応はフェニル環又はピロール環の水酸化、これら代謝物抱合体化である。投与後48時間までに投与量の16～17%が尿中に、78～81%が糞中排泄される。なお、高用量（100mg/kg）投与において投与後48時間までに68%が胆汁中に排泄される。（2）植物体内における代謝 水稲を用いた試験において、種子に処理152日後の残留放射能は玄米に処理量の0.1%である。 小麦を用いた試験において、種子に処理106日後の残留放射能は穀粒に処理量の0.03%である。主要な代謝反応はピロール環の酸化とその後の開裂である。 ブドウを用いた試験において、最終散布処理35日後の残留放射能は、果皮に処理量の1.3%、果実内部に0.9%であり、主要残留物は未変化体である。主要な代謝反応はピロール環の酸化とその後の開裂である。 トマトを用いた試験において、最終散布処理40日後に残留放射能は、果皮に処理量の0.2%、果実内部に0.3%であり、主要残留物は未変化体である。（3）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。5.安全性（1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス、ラットともに5,000mg/kg超と考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（10、100、1000、3,000ppm）投与による78週間の発がん性試験において3,000ppm投与群で脾の腫大等が認められる。より高用量投与の試験を行うため、ICRマウスを用いた混餌（3、30、5,000、7,000ppm）投与による78週間の発がん性試験が実施されている。この試験において、7,000ppm投与群で死亡率の増加、ヘマトクリット値及びヘモグロビン濃度の低下、脾比重量の増加等が5,000ppm以上の投与群で体重増加抑制、食餌効率の低下、分節核好中球比の低下、肝比重量の増加、慢性腎症、胆管過形成等が認められる。上記試験とあわせ、マウスの78週間の発がん性試験における無毒性は1,000ppm（112mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 SDラットを用いた混餌（10、30、100、1,000、3,000ppm）投与による24カ月間の反復投与／発がん性併合試験において、3,000ppm投与群で体重増加抑制、赤血球数の低下、ヘマトクリット値及びヘモグロビン濃度の低下、肝の小葉中心性壊死、肝細胞肥大、腎のう胞、慢性腎症が認められる。本試験における無毒性量は1,000ppm（37mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた混餌（100、1,000、8,000ppm）投与による52週間の反復投与において、8,000ppm投与群で体重低下、コレステロールの増加、肝比重量の増加等がA1,000ppm以上の投与群で体重増加抑制が認められる。本試験における無毒性量は100ppm（3.3mg/kg）と考えられる。 （3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌（30、300、3,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、3,000ppm投与群のF0、F1親動物及びF1、F2子動物で体重増加抑制、F0及びF1親動物で摂餌量低下が認められる。本試験における無毒性量は300ppm（17.9mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（10、100、1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、1,000mg/kg投与群で母動物の体重増加抑制、摂取量低下が認められる。胎児動物においては検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物100mg/kg、胎児動物1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（10、100、300mg/kg）投与による催奇形性試験において、300mg/kg投与群で母動物の摂餌量低下が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物100mg/kg、胎児動物300mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰異変試験、ラット肝初代培養細胞を用いた不定期DNA合成試験、チャイニーズハムスターを用いた骨髄細胞での染色体異常試験、マウスを用いた骨髄細胞での小核試験、ラットを用いた肝細胞での小核試験、マウスを用いた優性致死試験の結果は、いずれも陰性と認められる。CHO培養細胞を用いた染色体異常試験の結果はS9mixの存在にもかかわらず陽性、また、CHL培養細胞を用いた染色体異常試験の結果はS9mix非存在下で陽性と認められるが、上記の試験成績等から、生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段問題とする程のものではないと考えられる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。6.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性 3.3mg/kg/日 動物種 イヌ 投与量/投与経路 100ppm/混餌 試験期間 52週間 試験の種類 反復投与試験 安全系数 100 ADI 0.033mg/kg/日 7.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂取すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、8.8%である。（別添1）＜毒性試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 試験機関 1 急性毒性14日間観察 ラット ヘーゼルトン 2 急性毒性14日間観察 マウス ヘーゼルトン 3 急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 4 急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 5 急性毒性5%水和剤14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター 6 急性毒性5%水和剤14日間観察 マウス ボゾリサーチセンター 7 急性毒性5%水和剤14日間観察 ラット ボゾリサーチセンター 8 急性毒性20%フロアブル14日間観察 ラット 臨床医科学研究所 9 急性毒性20%フロアブル14日間観察 マウス 臨床医科学研究所 10 急性毒性20%フロアブル14日間観察 ラット 臨床医科学研究所 11 亜急性毒性3か月間投与 ラット チバガイギー社 12 亜急性毒性3か月間投与 マウス チバガイギー社 13 亜急性毒性3か月間投与 イヌ Centre International de Toxicologie 14 慢性毒性12か月間投与 イヌ Centre International de Toxicologie 15 慢性毒性/発癌性24か月間投与 ラット チバガイギー社 16 発癌性18か月間投与 マウス チバガイギー社 17 発癌性18か月間投与 マウス チバガイギー社 18 繁殖性2世代 ラット チバガイギー社 19 催奇形性10間投与 ラット Centre International de Toxicologie 20 催奇形性13日間投与 ウサギ Centre International de Toxicologie 21 変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 22 変異原性：染色体異常 チャイニーズハムスター（骨髄細胞） チバガイギー社 23 変異原性：染色体異常 チャイニーズハムスター（卵巣細胞） チバガイギー社 24 変異原性：染色体異常 チャイニーズハムスター（肺細胞） （株）富士バイオメディックス 25 変異原性：優性致死 マウス チバガイギー社 26 変異原性：小 核 ラット（肝細胞） チバガイギー社 27 変異原性：小 核 マウス（骨髄細胞） チバガイギー社 28 変異原性：DNA 修復 ラット 肝細胞 チバガイギー社 資料No. 観察項目 供試生物 試験機関 29 生体の機能に及ぼす影響 臨床医科学研究所 1）中枢神経系に対する作用 一般症状 マウス 運動協調性・筋弛緩 マウス マウス ヘキソバルビタール睡眠 マウス 正常体温 マウス 2）呼吸・循環器系に対する作用 呼吸数,心電図,心拍数,血圧,血流量,Ach1）,NE2）による血圧反応 イヌ 3）自律神経系に対する作用 摘出回腸 モルモット 4）消化器系に対する作用 腸管輸送能 マウス 5）血液に対する作用 血液凝固能 ラット ＜代謝物及び混在物＞ 資料No. 試験の種類期 間 供試生物 試験機関 30 植物中の代謝物 KCGA 192155急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 31 植物中の代謝物 PCGA 265378急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 32 植物中の代謝物 ICGA 308103急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 33 混在物CGA 246984急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 34 混在物CGA 47259急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 35 混在物CGA 283584急性毒性14日間観察 ラット チバガイギー社 36 植物中の代謝物 KCGA 192155変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 37 植物中の代謝物 PCGA 265378変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 38 植物中の代謝物 ICGA 308103変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 39 混在物CGA 246984変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 40 混在物CGA 47259変異原性：復帰変異性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 41 混在物CGA 283584変異原性：復帰異変性 サルモネラ菌 TA98,TA100 TA1535,TA1537大腸菌 WP2 uvrA チバガイギー社 ＜代謝分解試験一覧表＞ 資料No. 試験の種類 供試動植物等 供試数 投与方法及び処理量 試験場所 42 吸収、分布、代謝及び排泄 ラット 糞尿排泄：雌雄各5匹血中濃度：雌3匹胆汁排泄：雌5匹組織分布：雌10匹 ［ピロール環-14C］標識化合物を約0.5及び100mg/kgの割合で1回強制経口投与または非標識化合物を0.5mg/kgの割合で14日間連続強制投与後に標識化合物を1回強制投与 チバガイギー社 43 吸収および分布 ラット 血中濃度：雌雄各3匹組織分布：雌雄3匹/時点 ［14Cピロール環］標識化合物を約0.5及び100mg/kgの割合で1回強制経口投与 チバガイギー社 44 代謝物の同定 ラット 雌5匹 資料No.42の100mg/kg1回強制経口投与群の雌ラットから得た尿及び胆汁を使用 チバガイギー社 45 代謝物の同定（青色物質の経時変化および同定） ラット （経時変化）雄雌各2匹 資料No.15の慢性毒性/発癌性試験の1000ppm,3000ppm投与の衛星群から選んだ動物から尿を採取 チバガイギー社 （同定）雄3匹 資料No.15の慢性毒性/発癌性試験の3000ppm投与の衛星群から選んだ動物に約10～16mg/kg単回強制経口投与した後、24時間尿を採取 46 分布（温室試験） イネ － ［ピロール環-14C］標識化合物267ppm溶液に種子を浸漬処理 チバガイギー社 47 吸収、分布及び分解1.温室試験2.圃場試験3.温室試験 小麦 － 1.温室試験［ピロール環-14C］標識化合物15gai/haを種子に粉衣処理2..圃場試験［ピロール環-14C］標識化合物15gai/haを種子に粉衣処理3.温室試験［ピロール環-14C］標識化合物265gai/haを茎内に注入 チバガイギー社 48 代謝物の同定 小麦 － ［ピロール環-14C］標識化合物265gai/haを茎内に注入。 チバガイギー社 49 吸収、分布及び分解 ブドウ － ［ピロール環-14C］標識化合物500gai/haを3週間間隔で3回散布 チバガイギー社 50 代謝物の同定 ブドウ － ［ピロール環-14C］標識化合物500gai/haを3週間間隔で3回散布 チバガイギー社 51 分布及び分解 トマト － ［ピロール環-14C］標識化合物750gai/haを2週間で3回散布 チバガイギー社 52 代謝分解（好気土壌） 土壌（シルト土壌） － ［フェニール環-14C］標識化合物乾土200gに最終濃度0.2,0.4,0.8ppmとなるように処理。20℃でインキュベーション チバガイギー社 53 代謝分解（好気土壌） 土壌（砂土壌） － ［ピロール環-14C］標識化合物乾土675gに最終濃度0.2ppmとなるように処理、20℃/30℃でインキュベーション チバガイギー社 54 代謝分解（好気、好気/嫌気土壌） 土壌（砂土壌） － ［ピロール基-14C］標識化合物乾土200gに最終濃度0.2ppmとなるように処理、20℃でインキュベーション チバガイギー社 （別添2）食品規格（案） フルジオキソニル 食品規格案基準値案 ppm 参考基準値 登録保留基準値ppm 外国基準値 ppm 米 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） 小麦 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） 大麦 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） ライ麦 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） とうもろこし 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） そば 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） 上記以外の穀類 0.02 0.02（スイ、フ、ベ） 大豆 0.1 0.1（スイ） 小豆類（含インゲン、ササゲ、レンズ） 0.2 （注1） 0.1（スイ） えんどう 0.1 0.1（スイ） そら豆 0.1 0.1（スイ） らっかせい 0.1 0.1（スイ） 上記以外の豆類 0.1 0.1（スイ） ばれいしょ 0.02 0.02（ア） レタス（含チシャ、サラダナ） 1 1（スイ） たまねぎ 0.1 0.1 トマト 2 2 なす 2 2 きゅうり（含ガーキン） 2 2 もも 0.5 0.5（スイ） ネクタリン 0.5 0.5（スイ） あんず（含アプリコット） 0.5 0.5（スイ） すもも（含プルーン） 0.5 0.5（スイ） うめ 0.5 0.5（スイ） おうとう（含チェリー） 0.5 0.5（スイ） いちご 5 5 ぶどう 5 5 注1）国内で実施された作物残留試験結果（1.000～1,500倍希釈液として100～3001/10aで、収穫7日前までに最大3回散布する）は0.016ppmから0.064ppmである。注2）ア：アメリカ、スイ：スイス、フ：フランス、ベ：ベルギー 一覧へ戻る