一覧へ戻る 平成10年05月26日 食品規格設定に係る毒性･残留農薬合同部会報告 - メパニピリム メパニピリム 1.品目名：メパニピリム（mepanipyrim）2.用途：殺菌剤（ピリミジン系）3.安全性 （1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス、ラットともに5,000mg/kg超と考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 B6C3F1マウスを用いた混餌（70、350、3,500、7,000ppm）投与による104週間の発がん性試験において、7,000ppm投与群で体重増加抑制、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の低下等が、3,500ppm以上の投与群で肝比重量増加、肝細胞増殖巣の増加、肝細胞腺種及び肝細胞がんの増加等が認められる。3,500ppm以上の投与群で認められた肝細胞腺種及び肝細胞がんの増加は、肝酵素誘導試験成績、変異原性試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。また、肝細胞性腫瘍発生の早期化は認められない。本試験における無毒性量は350ppm（56mg/kg）と考えられる。 F344ラットを用いた混餌（50、150、2,000、4,000ppm）投与による104週間の反復投与/発がん性併合試験において、4,000ppm投与群で肝細胞増殖巣の増加、雌に肝細胞腺腫の増加等が、2,000ppm以上の投与群で死亡率の増加、体重増加抑制、クレアチニンの増加、肝比重量増加、肝の小葉周辺性脂肪変性、腎盂移行上皮増生の増加等が、150ppm以上の投与群で中性脂肪の低下、アルブミンの増加、腎比重量増加等が認められる。肝細胞腺種の増加が認められたのは4,000ppmの高用量投与群のみであり、悪性化及び発生の早期化は認められない。また、肝酵素誘導試験成績、変異原性試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。本試験における無毒性量は50ppm（2.45mg/kg）と考えられる。 ビーグル犬を用いた強制経口（2.5、7.5、50mg/kg）投与による52週間の反復投与試験において、50mg/kg投与群で体重増加抑制、アルカリホスファターゼ値及びALT値の増加、肝比重量増加、肝細胞肥大等が認められる。本試験における無毒性量は7.5mg/kgと考えられる。（3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌（150、1,000、2,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、2,000ppm投与群のF1子動物で体重増加抑制が、1,000ppm以上の投与群のF0及びF1親動物で体重増加抑制、肝比重量増加、F1及びF2子動物で体重増加抑制等が、150ppm以上の投与群のF1親動物で肝脂肪空胞形成の増加、F2子動物で肝比重量増加が認められる。また、本試験の追加試験として、SDラットを用いた混餌（50、150ppm）投与による2世代繁殖試験が実施されている。この試験において、150ppm投与群のF0及びF1親動物で肝脂肪空胞形成の増加、F1及びF2子動物で肝比重量増加等が認められる。上記試験とあわせ、SDラットの2世代繁殖試験における無毒性量は50ppm（3.62mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（30、150、750mg/kg）投与による催奇形性試験において、150mg/kg以上の投与群で母動物の体重増加抑制が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物30mg/kg、胎児動物750mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（10、30、90mg/kg）投与による催奇形性試験において、90mg/kg投与群で母動物の流産、摂餌量低下、全胚吸収が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物30mg/kg、胎児動物90mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、大腸菌を用いたDNA損傷試験、CHO培養細胞を用いた染色体異常試験、V79培養細胞を用いた前進突然変異試験、ラット骨髄細胞を用いた染色体異常試験、マウスを用いた小核試験の結果は、いずれも陰性と認められる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 4.吸収・分布・代謝・排泄 F344ラットを用いた経口（5mg/kg）投与による試験において、Tmaxは1～8時間、Cmaxは0.5μg eq./ml、T1/2は67.8～70.5時間と考えられる。投与後48時間までに投与量の48～72%が胆汁中に排泄される。また、投与後120時間までに26～31%が尿中に、57～62%が糞中に排泄される。主要な代謝反応はベンゼン環パラ位の水酸化、ピリミジン環4位メチル基の水酸化及び6位プロピニル基の変換である。投与後Tmax時における組織内濃度は肝、脂肪等で血液中に比べ高濃度である。 トマトを用いた試験において、最終散布35日後における果実の残留放射能は処理後0日目に比べて、4.7～9.5分の1に減少し、主要残留物は未変化体である。 リンゴを用いた試験において、最終散布31日後における果実の残留放射能は処理後15日目に比べて、1.4～1.9分の1に減少し、主要残留物は未変化体である。 ブドウを用いた試験において、主要残留物は未変化体及びプロピニル基が2-ヒドロキシプロピル化したプロパノール体である。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 5.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 2.45mg/kg/日 動物種 ラット 投与量/投与経路 50ppm/混餌 試験期間 104週間 試験の種類 反復投与/発がん性併合試験 安全係数 100 ＡＤＩ 0.024mg/kg/日 6.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、22.5%である。 （別添1）毒性 <原体及び製剤の毒性試験一覧表> 資料番号 試験の種類/期間 供試生物 試験機関 A-1 急性毒性14日間観察 マウス （財）安評センター A-2 急性毒性14日間観察 ラット （財）安評センター A-3 急性毒性14日間観察 ラット （財）安評センター A-4 亜急性毒性13週間4週間（回復） ラット （財）安評センター A-5 亜急性毒性13週間4週間（回復） ラット （財）安評センター A-6 亜急性毒性13週間 イヌ LSR A-7 亜急性毒性13週間 イヌ LSR A-8 発癌性104週間 マウス （財）安評センター A-9 慢性毒性/発癌性併合104週間 ラット （財）安評センター A-10 慢性毒性52週間 イヌ LSR A-11 肝発癌プロモーション試験6週間 ラット クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 A-12 DNA酸化障害単回投与：1、3、5日 屠殺連続投与：3週間 6カ月間 ラットマウス 静岡県立大学 A-13 肝薬物代謝酵素誘導活性3週間 ラット クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 マウス A-14 肝脂質過酸化活性単回投与：1、3、5日 屠殺連続投与：3週間 6カ月間 ラットマウス クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 LSR:Life Science Research Ltd. 資料番号 試験の種類/期間 供試生物 試験機関 A-15 肝薬物代謝酵素誘導活性単回投与：1、3日 屠殺連続投与：7日間 マウス （財）安評センター A-16 肝薬物代謝酵素誘導活性単回投与：1、3日 屠殺連続投与：7日間 ラット （財）安評センター A-17 細胞間代謝協同阻害 チャイニーズハムスター肺腺維芽細胞（V79） クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 A-18 細胞間連絡阻害 ラット肝初代培養細胞 クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 A-19 肝二段階発癌試験 マウス （財）安評センター A-20 肝毒性発現機序3週間 1)肝脂質及びトリグリセライト（TG）合成能に及ぼす影響（ラット肝切片） 静岡県立大学クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 2)肝及び血清中の各種脂質量の変化（ラット） 3)血清超低比重リボ蛋白（VLDL）に及ぼす影響（ラット） 4)血清低比重リボ蛋白（LDL）に及ぼす影響（ラット） 5)血清高比重リボ蛋白-トリグリセライド（HDL-TG）及び高比重リボ蛋白-コレステロール（HDL-C）に及ぼす影響（ラット） 6)精巣上体脂肪組織重量に及ぼす影響（ラット） A-21 繁殖性（2世代）62週間 ラット LSR A-22 繁殖性（2世代）48週間 ラット Phamaco-LSR A-23 催奇形性10日間投与 ラット LSR A-24 催奇形性14日間投与 ウサギ LSR A-25 変異原性DNA損傷 大腸菌：WP2、WP67、CM871 LSR A-26 変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA1538、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA LSR A-27 変異原性染色体異常 CHO-KI細胞 LSR A-28 変異原性小核試験 マウス LSR A-29 変異原性前進突然変異（HGPRT試験） 培養V79細胞 LSR A-30 変異原性骨髄細胞染色体異常 ラット骨髄 LSR A-31 生体の機能に及ぼす影響 生体内 三菱化成安全科学研究所 1)中枢神経系に対する作用（マウス、ラット）2)循環器系に及ぼす影響（ラット）3)自律神経系に対する作用（ラット）4)消化器系に対する作用（マウス）5)骨格筋に対する作用（マウス） 試験管内 6)平滑筋に及ぼす影響（モルモット摘出回腸） LSR:Life Science Research Ltd.<代謝物及び原体中混在物の毒性試験一覧表> 資料No. 試験の種類/期間 供試動植物等 試験機関 A-32 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-33 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-34 代謝物（原体中混在物）急性毒性14日間観察 ラット SPL A-35 代謝物（原体中混在物）急性毒性14日間観察 ラット SPL A-36 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-37 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-38 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-39 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-40 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-41 代謝物急性毒性14日間観察 ラット （財）安評センター A-42 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-43 代謝物急性毒性14日間観察 ラット SPL A-44 原体混在物急性毒性14日間観察 ラット SPL 資料番号 試験の種類/期間 供試生物 試験機関 A-45 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-46 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-47 代謝物（原体中混在物）変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-48 代謝物（原体中混在物）変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-49 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-50 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-51 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-52 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-53 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA1538、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-54 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA1538、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA （財）安評センター A-55 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-56 代謝物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-57 原体混在物変異原性復帰変異（Ames test） サルモネラ菌：TA1535、TA1537、TA100、TA98大腸菌：WP2uvrA SPL A-58 代謝物変異原性染色体異常 CHL細胞 クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 A-59 代謝物変異原性染色体異常 CHL細胞 HRC A-60 代謝物変異原性小核試験 マウス （財）安評センター SPL: Safepharm Laboratories Ltd. HRC: Huntingdon Research Centre動植物及び土壌等における代謝分解 <代謝分解試験一覧表> 資料No. 試験の種類 供試動植物等 投与方法･処理量等 試験機関 B-1 動物代謝吸収、分布、排泄 ラット ベンゼン環14C標識100mg/kg単回経口投与 第一化学薬品（株） B-2 動物代謝 ラット (1)ベンゼン環重水素標識500mg/kg単回経口投与(2)ピリミジン環14C標識100mg/kg単回経口投与(3)ベンゼン環14C標識100mg/kg単回経口投与(4)非標識/in vitro50ppm/S-9分解液20ml クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 B-3 動物代謝 ラット ベンゼン環14C標識(1)5mg/kg単回(2)500mg/kg単回(3)5mg/kg/day、非標識化合物14日間投与後単回投与 Hazleton B-4 動物代謝 ラット ピリミジン環14C標識5mg/kg単回投与 Hazleton B-5 植物代謝 トマト幼苗 クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 B-11 土壌分解 福島・CL牛久・SCL菊川・CL ピリミジン環及びベンゼン環14C標識体を0.5ppm（500g a.i/ha）で施用し、3種土壌の畑地条件下における182日間の消長を調査。 分解物の検出･同定は2次元TLC及びARGの同時クロマトグラフィーで行った。 第一化学薬品（株） 参考2 土壌から作物への吸収移行確認試験 キュウリ、トマト クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 B-6 植物代謝 トマト ベンゼン環14C標識およびピリミジン環14C標識各標識体を独立に、有効成分として500g/ai/haで薬剤処理前、1回目処理後、3回目処理後（最終収穫期35日前）及び最終収穫期の4回採取、分析を行った。各採取物は茎葉部及び果実部に分け分析し、有機･水可溶性及び非抽出画分に分画したるオートラジオグラムの作成、また代謝物の同定･定量をTLC、HPLC法で行った。 Hazleton B-7 植物代謝 リンゴ ベンゼン環14C標識およびピリミジン環14C標識各標識体を独立に、有効成分として500g/acreで開花期、落花後30日目、収穫前31日に3回散布。 葉は14C濃度のみ燃焼法で測定した。 果実は表面をメタノールで洗浄後に抽出･分析。極性化合物、残渣は酵素およびIN塩酸で処理した。 代謝物の同定をTLC、HPLC法で行った。 Hazleton B-8 植物代謝 ブドウ ベンゼン環14C標識体を有効成分として500g/acreで開花期、収穫前62日、および同32日に3回散布。 葉は14C濃度のみ燃焼法で測定した。 果実は全体を抽出･分析。残渣はソックスレー抽出後、酵素およびIN塩酸で処理した。水層中の極性化合物も酵素処理で検討した。 代謝物の同定をTLC、HPLC法で行った。 Hazleton B-9 植物代謝 ブドウ ピリミジン環14C標識体を有効成分として500g/acreで開花期、収穫前約60日、および同30日に3回散布。 葉は14C濃度のみ燃焼法で測定した。 果実は全体を抽出･分析。残渣はソックスレー抽出後、酵素およびIN塩酸で処理した。水層中の極性化合物も酵素処理で検討した。 代謝物の同定をTLC、HPLC法で行った。 Hazleton 参考1 作物残留 キュウリ、トマト、ナス、イチゴ、サヤインゲン、ブドウ、リンゴ、モモ - クミアイ化学工業（株）生物科学研究所（分析） B-10 土壌分解 菊川・CL牛久・SCL ピリミジン環（0.41ppm）及びベンゼン環14C標識体（2.637ppm）を2種土壌に施用し、畑地及び湛水条件下で120日間培養し、14C標識体の消長を調査。 分解物の検出･同定は2次元TLC及びARGの同時クロマトグラフィーで行った。 クミアイ化学工業（株）生物科学研究所 （別添2） 食品規格（案） メパニピリウム 食品規格案基準値案ppm 参考基準値 登録保留基準値ppm 小豆類（含インゲン、ササゲ、レンズ） 0.5 0.5 トマト 5 5 なす 5 5 きゅうり（含ガーキン） 2 5 未成熟いんげん 2 2 みかん 0.2 0.2 なつみかんの果実全体 2 2 レモン 2 2 オレンジ（含ネーブルオレンジ） 2 2 グリープフルーツ 2 2 ライム 2 2 上記以外のかんきつ類果実 2 2 りんご 2 2 日本なし 2 2 西洋なし 2 2 もも 2 2 いちご 10 15 ぶどう 15 15 一覧へ戻る