一覧へ戻る 平成10年05月26日 食品規格設定に係る毒性･残留農薬合同部会報告 - エトベンザニド エトベンザニド 1.品目名：エトベンザニド（etobenzanid）2.用途：除草剤（酸アミド系）3.安全性 （1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス、ラットともに 5,000mg/kg超と考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（100、1,000、10,000ppm）投与による83週間の発がん性試験において、10,000ppm投与群で体重増加抑制、肝細胞の好塩基性変性、炎症を伴う肝細胞変性、肝細胞性腫瘍の増加等が、1,000ppm以上の投与群で肝重量増加が認められる。10,000ppm投与群で認められた肝細胞性腫瘍の増加は、肝細胞増殖試験成績、変異原性試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。本試験における無毒性量は 100ppm（12mg/kg）と考えられる。 SDラットを用いた混餌（100、1,400、20,000ppm）投与による104週間の反復投与/発がん性併合試験において、20,000ppm投与群で体重増加抑制、摂餌量低下、胆管過形成、尿細管上皮の褐色色素沈着の増加等が、1,400ppm以上の投与群でコレステロールの低下、小葉中心性肝細胞肥大が認められる。本試験における無毒性量は100ppm（4.4mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた強制経口（12.5、125、1.250mg/kg）投与による52週間の反復投与試験において,1,250mg/kg投与群でアルカリホスファターゼ値の増加、肝比重量増加が認められる。本試験における無毒性量は125mg/kgと考えられる。（3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌(100、1,400、20,000ppm)投与による2世代繁殖試験において、20,000ppm投与群のF0及びF1親動物で体重増加抑制、F1親動物で摂餌量低下、肝重量増加、F1及びF2子動物で体重増加抑制等が、1,400ppm以上の投与群のF0及びF1親動物で尿細管上皮の褐色色素沈着の増加、F0親動物で着床後胚死亡の増加、肺重量増加、F1子動物で膣口狭化等が認められる。本試験における無毒性量は 100ppm（6.9mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも 1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（500、1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、マウスを用いた小核試験の結果は、いずれも陰性と認められる。CHO培養細胞を用いた染色体異常試験の結果は、S9 mix存在下で陰性、非存在下で弱陽性と認められるが、上記の試験成績等から生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段問題とする程のものではないと考えられる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 4.吸収・分布・代謝・排泄 SDラットを用いた経口（25mg/kg）投与による試験において、Tmaxは 0.7～1.5時間、Cmaxは 4.2～6.3μg eq./ml、T1/2は 5.3～18時間と考えられる。投与後48時間までに投与量の20～39%が胆汁中に排泄される。また、投与後48時間までに 57～65%が尿中に、29～40%が糞中に排泄される。尿中の主要排泄物は、アニリドの開裂体であるアニリン化合物、エトキシメチル基の脱離体並びにそれらのグリシン、グルクロン酸及び硫酸等との抱合体、糞中の主要排泄物は未変化体及び4-ヒドロキシ体である。投与120時間後における組織内濃度は肝、腎、脂肪等で血漿中に比べ高濃度である。 水稲に用いた試験において、田面水処理100日後の残留放射能は玄米に処理量の0.4%以下である。玄米において未変化体は認められず、残留放射能の大部分は澱粉画分に認められる。主要な代謝反応は、アミド結合の加水分解、エトキシメチルエーテル結合の開裂及びその後の抱合体の生成である。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 5.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 4.4mg/kg/日 動物種 ラット 投与量/投与経路 100ppm/混餌 試験期間 104週間 試験の種類 反復投与/発がん性併合試験 安全係数 100 ADI 0.044mg/kg/日 6.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、0.9%である。 （別添1） <毒性試験一覧表> 資料No. 試験の種類・期間 供試動物 試験機関 1 急性毒性（14日間観察） ラット Safepharm Laboratories, Limited（英国） 2 急性毒性（14日間観察） マウス 3 急性毒性（14日間観察） ラット 4 亜急性毒性（13週間観察） ラット （株）ボゾリサーチセンター 5 亜急性毒性（13週間観察） マウス Huntingdon Research Centre（英国） 6 慢性毒性/発がん性（104週間観察） ラット Huntingdon Research Centre（英国） 7 発がん性（83週間観察） マウス Huntingdon Research Centre（英国） 8 慢性毒性（52週間観察） ビーグル犬 （株）ボゾリサーチセンター 9 繁殖性試験 ラット Huntingdon Research Centre（英国） 10 催奇形性 ウサギ （財）化学品検査協会 11 催奇形性 ラット （財）化学品検査協会 12 <変異原性>復帰突然変異（Ames. test） サルモネラ菌大腸菌 Hazleton Microtest 13 <変異原性>DNA修復（Rec assay） 枯草菌 M-17、M-45 生活科学研究所 14 <変異原性>染色体異常 チャイニーズハムスター卵巣由来細胞 Microtest Research Ltd. 15 <変異原性>小核試験 マウス Hazleton Microtest 資料No. 試験の種類・期間 供試動物 試験機関 16 生体の機能に及ぼす影響 中枢神経系 一般症状（Irwin法） マウス Huntingdon Research Centre（英国） 睡眠増強（ヘキソバルビタール） マウス 正常体温 ラット 呼吸循環器系 呼吸運動、血圧、心拍数、血流量及び心電図 ビーグル犬 自律神経・平滑筋 瞳孔径 ウサギ 回腸 モルモット 気管 モルモット 輸精管（NA収縮） ラット 妊娠子宮 ラット 消化器系 胃腸管輸送能 マウス 腎機能 尿及び電解質排泄 ラツト 骨格筋系 神経筋（坐骨神経腓腹筋） ウサギ 血液 血液凝固 ラット 17 酵素誘導確認試験 マウス （財）食品農医薬品安全性評価センター 18 細胞増殖活性確認試験 マウス （財）食品農医薬品安全性評価センター 代謝分解試験一覧表 資料No. 試験の種類 供試動植物等 試験機関 19 動物体内における代謝（予備試験） ラット（Sprague-Dawley）雄4匹 雌4匹 体重約200g ハンチンドン・リサーチセンター（英国） 20 動物体内における代謝（本試験） ラット（Sprague-Dawley）雄65匹 雌61匹 体重約200g ハンチンドン・リサーチセンター（英国） 21 植物体内における代謝（水稲幼苗） 水稲 第一化学 22 植物体内における代謝（収穫期水稲） 第一化学 23 土壌中における代謝 水戸土壌（火山灰埴壌土）藤代土壌（鉱質軽埴土）[好気的湛水 嫌気的湛水 畑地条件] 第一化学 （別添2）食品規格（案） エトベンザニド 食品規格案基準値案ppm 参考基準値 登録保留基準値ppm 米 0.1 0.1 一覧へ戻る