一覧へ戻る 平成10年05月26日 食品規格設定に係る毒性･残留農薬合同部会報告 - テブコナゾール テブコナゾール 1.品目名：テブコナゾール（tebuconazole）2.用途：殺菌剤（トリアゾール系）3.安全性 （1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス雄で2,800mg/kg、雌で5,000mg/kg超、ラット雄で4,000mg/kg、雌で1,700mg/kgと考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 NMRIマウスを用いた混餌（20、60、180ppm）投与による2年間の発がん性試験において、180ppm投与群で赤血球数の低下、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の低下、肝比重量増加等が、60ppm以上の投与群で肝の脂肪変性が認められる。本試験における無毒性量は20ppm（5.9mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 より高用量におけるマウスに対する発がん性を検討するため、NMRIマウスを用いた混餌（500、1,500ppm）投与による21カ月間の発がん性試験が実施されている。この試験において、1,500ppm投与群で肝細胞性腫瘍の増加が、500mppm以上の投与群で肝重量増加、AST、ALT及びアルカリホスファターゼ値の増加、肝細胞壊死、肝細胞脂肪変性等が認められる。1,500ppm投与群で認められた肝細胞性腫瘍の増加は、細胞毒性が明らかであること、変異原性試験成績はいずれも陰性であること等から、非遺伝子障傷害性のものと考えられる。る。 Wistarラットを用いた混餌（100、300、1,000ppm）投与による2年間の反復投与/発がん性併合試験において、1,000ppm投与群で体重増加抑制、脾のヘモジデリン沈着の増加、肝のクッパー細胞の色素沈着の増加等が認められる。本試験における無毒性量は300ppm（15.9mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた混餌（40、200、1,000→2,000ppm）投与による12カ月間の反復投与試験において、1,000ppmから2,000ppmに増量した投与群で脾のヘモジデリン沈着の増加、アルカリホスファターゼ値、N-デメチレーション活性及びトリグリセリドの増加等が、200ppm以上の投与群で水晶体の混濁の増加、副腎の束状帯の細胞質内空胞化の増加が認められる。また、本試験の追加試験として、ビーグル犬を用いた混餌（100、150ppm）投与による1年間の反復投与試験が実施されている。この試験において、150ppm投与群で副腎の束状帯の細胞肥大が認められる。上記試験とあわせ、ビーグル犬の1年間の反復投与試験における無毒性量は100ppm（2.94mg/kg）と考えられる。（3）繁殖試験 Wistarラットを用いた混餌（100、300、1,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、1,000ppm投与群のF0及びF1親動物で体重増加抑制、F1及びF2子動物で低体重、F1子動物で平均同腹子数の低下等が認められる。本試験における無毒性量は300ppm（21.6mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 MNRIマウスを用いた強制経口（10、30、100mg/kg）投与による催奇形性試験において、100mg/kg投与群で母動物の胎盤重量の増加、胎児動物の口蓋裂、脊椎の形成障害の増加等が、30mg/kg以上の投与群で発育遅延児数の増加が認められる。なお、妊娠MNRIマウスを用いた強制経口（10、20、30、100mg/kg）投与による母動物毒性試験において、100mg/kg投与群で肝のトリグリセリドの増加等が、30mg/kg以上の投与群でヘマトクリット値の低下、20mg/kg以上の投与群で赤血球容積の低下が認められる。これらの試験結果から、母体毒性を現す高用量において催奇形性が認められる。NMRIマウスの催奇形性試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも10mg/kgと考えられる。 Wistarラットを用いた強制経口（30、60、120mg/kg）投与による催奇形性試験において、120mg/kg投与群で吸収胚数の増加、胎児動物の低体重、生存胎児数の低下が、60mg/kg以上の投与群で母動物の体重増加抑制。摂餌量以下、肝重量増加が認められる。本試験における無毒性量は、母動物30mg/kg、胎児動物60mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 チンチラウサギを用いた強制経口（10、30、100mg/kg）投与による催奇形性試験において、100mg/kg投与群で母動物の体重増加抑制、吸収胚数の増加、胎児動物の奇肢、口蓋裂等が認められる。母体毒性を現す高用量において催奇形性が認められる。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも30mg/kgと考えられる。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、ヒト培養リンパ球を用いた染色体異常試験の結果は、いずれも陰性と認められる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 4.吸収･分布･代謝･排泄 Wistarラットを用いた経口（2mg/kg）投与による試験において、Tmaxは0.3～0.9時間、Cmaxは0.3～0.4μg eq./ml、T1/2は約50時間と考えられる。投与後24時間までに投与量の約90%が胆汁中に排泄される。また、投与後24時間までに雄で14%、雌で28%が尿中に、雄で71%、雌で52%が糞中に排泄される。投与72時間後における組織内濃度は肝で血漿中に比べ高濃度である。主要代謝物はカルボン酸体、アルコール体である。その他の代謝物であるトリオール体、これらの抱合体等に性差が認められる。 小麦を用いた試験において、最終散布50日後における種子の残留放射能はわずかであり、種子における残留物はトリアゾールアラニンが80%、トリアゾール酢酸が13%、未変化体が6%である。 ブドウを用いた試験において、最終散布28日後の残留放射能は処理後0日目に比べて3分の1に減少し、そのうち果皮に88%が残留し、残留物のほとんどは未変化体である。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 5.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 2.94mg/kg/日 動物種 イヌ 投与量/投与経路 100ppm/混餌 試験期間 1年間 試験の種類 反復投与試験 安全係数 100 ADI 0.029mg/kg/日 6.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、6.0%である。 （別添1） 毒性 資料No. 試験の種類･期間 供試生物 実験場所 1 急性毒性（14日間観察） ラット 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 2 急性毒性（14日間観察） マウス 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 3 急性毒性（14日間観察） ラット 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 4 亜急性毒性（3カ月） ラット バイエル社毒性研究所 5 亜急性毒性（3カ月） イヌ バイエル社毒性研究所 6 慢性毒性 発癌性（2カ年） ラット バイエル社毒性研究所B.S.&S（病理） 7 発癌性（2カ年） マウス バイエル社毒性研究所ハンチントンリサーチセンター（病理） 8 発癌性 MTD試験*（21カ月） マウス バイエル社毒性研究所ライフサイエンスリサーチ（病理） 9 慢性毒性（1カ年） イヌ バイエル社毒性研究所 10 慢性毒性（1カ年） イヌ マイルス社毒性部 11 繁殖性（2世代） ラット バイエル社毒性研究所PATCO社（病理） 12 催奇形性（経口） ラット リサーチ&コンサルティングカンパニー 13 催奇形性（経皮） ラット バイエル社毒性研究所 14 催奇形性 ウサギ リサーチ&コンサルティングカンパニー 15 催奇形性（経口） マウス バイエル社毒性研究所 * 最大耐量試験 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 実験場所 16 催奇形性（経皮） マウス リサーチ&コンサルティングカンパニー 17 変異原性 微生物 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 18 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 19 in vitro染色体異常 ヒトのリンパ球 バイエル社毒性研究所 20 生体機能に及ぼす影響｜一般薬理 中枢神経系 一般行動 マウス（Irwin法） 日本バイエルアグロケム（株）安全性評価研究部 ウサギ（Irwin法） 自発運動 マウス 体温 ウサギ 呼吸循環器系 呼吸 ウサギ 心拍 ウサギ 呼吸 麻酔ウサギ 心拍 麻酔ウサギ 自律神経系 瞳孔 ウサギ 体性神経系 筋収縮 ラット 筋弛緩 ラット 消化器 生体位 麻酔ウサギ 炭末輸送能 ラット 胆汁排泄能 ラット 腎機能 尿排泄 ラット 血液 溶血性 ラット 凝固性 ラット <代謝分解試験一覧表> 資料No. 試験の種類 供試動植物期間 供試化合物14C標識位置投与方法・処理量 試験機関 1 動物における総放射能分布 ラット72時間 フェニル-UL-14C20mg/kg 経口 雄 7匹 バイエル社代謝研究所 2 動物における薬物動体 ラット ①② 72時間③ 48時間 フェニル-UL-14C ①・2mg/kg ・非標識2mg/kg 14日間+標識2mg/kg・20mg/kg 経口 各群雌雄各 5匹 ② 20mg/kg 経口 雄 5匹③ 2mg/kg 経口 雄 5匹（胆管カニュレーション施術） バイエル社代謝研究所 3 動物代謝 ラット ①③ 72時間② 48時間 フェニル-UL-14C① ・2mg/kg ・非標識2mg/kg 14日間+標識2mg/kg・20mg/kg 経口 各群雌雄各 5匹 トリアゾール-3,5-14C② 20mg/kg 経口 雌雄 5匹③ 20mg/kg 経口 雄 5匹 バイエル社代謝研究所 4 植物代謝 小麦 50日 トリアゾール-3,5-14C1160ppm溶液を80ml/1.85m2穂ばらみ期の小麦茎葉に散布（実用最高処理量の2倍相当） モーベイ社研究開発部 5 植物代謝 ぶどう 28日 フェニル-UL-14C25%水和剤を28g a.i./10aの薬量でぶどうに茎葉散布 モーベイ社研究開発部 6 土壌分解 好気的条件下①Nisse土壌（施肥）②Hofchen土壌 433日 フェニル-UL-14Cトリアゾール-3,5-14C①1mg/kg②非標識10mg/kg 3回（4週間隔）+標識1mg/kg 土壌混和（実用最高処理量の2倍相当） バイエル社代謝研究所 植生、非植生条件下Nisse土壌（施肥） 393日 フェニル-UL-14Cトリアゾール-3,5-14C約0.2、2、6mg/kg土壌表面処理又は混和処理植生条件では処理直後、イネ科植物を移植（実用最高処理量の0.4、4、12-13倍相当） 土壌表面の光分解（続き） 人工光Nisse土壌 89日 フェニル-UL-14C 0.65mg/kg 土壌混和トリアゾール-3,5-14C 0.8mg/kg 土壌混和（実用最高処理量の1.3、1.6倍相当） 土壌表面の光分解 自然光①土壌2.2 73日 ②Hofchen土壌 86日 トリアゾール-3,5-14C①5.5mg/kg②3mg/kg（実用最高処理量の6.11倍相当） 7 土壌における代謝 砂質粘土①好気的 12カ月58日 ②嫌気的 60日 ③抽出不可残留放射能 フェニル-UL-14C①,②10ppmトリアゾール-3,5-14C①10ppm モーベイ社研究開発部 8 土壌吸着係数 畑地土壌4種 32時間 非標識農林水産省指針に従い、0.04、0.2、1、5mg/lで測定 日本バイエルアグロケム㈱結城中央研究所 9 加水分解 pH5、7、9緩衝液 28日 フェニル-UL-14C18ppm モーベイ社研究開発部 10 光分解 ①砂壌土 34日 ②緩衝液（pH7） 30日 フェニル-UL-14C①壌土3gに12μg表面処理②22μg/ml 自然光照射 （実用最高処理量の1.3倍相当） モーベイ社研究開発部 11 水中の光分解 自然水滅菌水 53日 フェニル-UL-14Cトリアゾール-3,5-14C0.3-0.5ppm 人工光照射 （実用最高処理量相当） バイエル社代謝研究所 （別添2）食品規格（案） テブコナゾール 食品規格案基準値案ppm 参考基準値 登録保留基準値 ppm 外国基準値ppm 米 0.05 0.05（オ） 小麦 0.5 0.5 大麦 0.05 0.05（ア、オ） ライ麦 0.2 0.2（イギ） とうもろこし 0.05 0.05（オ、フ） そば 0.05 0.05（オ） 上記以外の穀類 0.05 0.05（ア、オ） えんどう 0.2 0.2（ニ） らっかせい 0.1 0.1（ア、オ） たまねぎ 0.2 0.2（ニ） アスパラガス 0.05 0.05（フ） トマト 1 1（ス） ピーマン 0.5 0.5（ス） なす 0.5 0.5（ス） りんご 0.2 0.2（フ） もも 1 1（ア） ネクタリン 1 1（ア） あんず（含アプリコット） 1 1（ア） おうとう（含チェリー） 4 4（ア） バナナ 0.2 0.2（オ） 注）ア：アメリカ、イギ：イギリス、オ：オーストラリア、ス：スペイン、スイ：スイス、ニ：ニュージーランド、フ：フランス、ベ：ベルギー 一覧へ戻る